Cancer Research:癌症发生的关键细节——维持“干细胞”特性

癌症干细胞是一群被认为促进肿瘤进化的肿瘤细胞,是肿瘤治疗中的一大‘绊脚石’。如何靶向这类细胞一直是癌症治疗的难题之一。近日,一项新研究揭示了维持癌症干细胞的“干细胞特性”的关键因子。

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0330

CDK1是一正常蛋白,负责调控细胞周期,MHCⅠ同样也是正常分子,位于细胞表面的组织相容性复合体抗原,以便免疫系统响应。

然而,在最新的研究中,来自科罗拉多大学癌症中心的科学家们发现,一类特殊的癌细胞群会高度表达这两类蛋白,以维持它们的干细胞性质。研究人员推测,这些高表达的MHC I和CDK1很有可能是黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌等疾病的核心。相关研究成果发表在《Cancer Research》期刊。

   

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MHC I、CDK1高表达:调控肿瘤发生

癌症干细胞往往能够抵抗放化疗和分子靶向治疗,是癌症复发、转移的“种子”。为了解析这类细胞启动肿瘤发生的关键因素,研究团队使用了患者样本、小鼠模型和公开可获得的遗传数据,以寻找能够引发黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌的细胞的遗传/基因组共性。

当MHC I呈递的一些蛋白不是来自于宿主,免疫系统则会识别并攻击这类细胞。因此,大多数癌细胞会通过下调MHC来躲避免疫细胞。但是,最新研究显示,有一类癌细胞能够在不下调MHC I的前提下促进新肿瘤组织的形成。相反,这类细胞会上调MHC I类分子的表达。

“这些细胞可能有另一种逃避免疫系统的方式。”癌症中心的研究员 Mayumi Fajita推测道。

奇怪的是,这些保留有MHC I类分子的癌细胞群还可能保留了健康细胞的另一个特征,即CDK1蛋白。CDK1表达越多,黑色素瘤细胞越有能力产生新的肿瘤。

Mayumi Fajita(图片来源:科罗拉多大学癌症中心)

   

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如何阻止癌症干细胞?

为什么会携带这两类分子?为什么CDK1不仅能控制细胞周期,还能控制干细胞?

研究团队发现,这里面涉及一个不“正常”的因素:Sox2,一种转录因子,可以帮助胚胎干细胞和神经干细胞保持“干细胞”特性,同时也是一种已知的癌症干细胞标志物,参与超25种癌症的发展。虽然Sox2被认为是癌症的诱因,但它仍然是一个难以对付的目标。

“我们可以证明Sox2对于肿瘤的发生非常重要,但是很难控制它。” Mayumi Fajita表示道。

现在,最新研究显示,CDK1与Sox2直接作用,以保持细胞的“干细胞”特性。“如果通过这一互作,CDK1能够控制Sox2的功能,我们将有望通过靶向CDK1的方式或者CDK1与Sox2相互作用来抑制Sox2。” Mayumi Fajita设想道。

更重要的是,MHCⅠ、CDK1和Sox2在黑色素瘤、结肠癌和胰腺癌中都很常见。这意味着,跨癌症类型的癌症干细胞可能具有相同的特征。Mayumi Fajita 认为:“我们不能说所有的肿瘤类型都有这种特征,但它很普遍。我们认为这种表型可能在黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌中很常见。”

下一步,研究团队希望通过解析CDK1进一步明确Sox2的调控机制,以期找到可能成为新药靶点的关键环节,最终阻止Sox2的作用。

责编:风铃

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