从万历年间开始，山西开始出现瘟疫。崇祯六年，山西出现疫情，崇祯十年山西全境大疫，崇祯十六、十七两年为高峰。河南江苏在崇祯十三年到十七年间也多次出现大疫。北京附近，公元1640年(崇祯十三年)，顺德府、河间府有大疫。公元1643年(崇祯十六年)，通州、昌平州、保定府均有大疫，并且传入北京，崇祯十七年，北京大疫进入高峰，高峰期正是三、四月间。
当时流行一句民谣：“东死鼠、西死鼠，人见死鼠如见虎”，这个谚语说的是人类历史上最期严重的烈性传染病：鼠疫。当时人们还不知道鼠疫的传播途径，只是因为每次流行都见到死鼠，于是编出了这个民谣。
当李自成兵临城下的时候，北京城里鼠疫正好是突然暴发的关键时刻。北京人满为患，正好利于鼠疫流行。鼠疫在生活环境差的百姓和士兵中间流行，官僚家庭受波及很小，所以在深宫里的崇祯不知道，在城外的李白成也不知道。当时守城的士兵们已经被鼠疫折磨得身体虚弱，往往是“鞭一人起，一人复卧如故”，人心涣散。
等到李白成想要攻城的时候，守城的士兵们就主动献城了 。李白成就这样连自己都不敢相信地轻易地进了北京，同时连自己都不敢相信地发现他梦里繁华的京城现在如同鬼域一样阴森。
不管是不是鬼城，进了京的没有人肯退出去。于是大顺的精兵良将就在北京住下了，不是住兵营就是住民居，降卒也要收编，无数人的密切接触使鼠疫便开始在这些外地人中间流行开了，使得李自成的军队迅速丧失了战斗力。
等到李自成讨伐吴三桂的时候，他的军队人数已经大大地减少。李自成进京的时候，据史料记载是带了十万兵马，但是等到山海关之战，他去攻打吴三桂的时候，李自成至多只带了六万人马，就是因为瘟疫流行，所以军队减员严重。肺鼠疫的潜伏期很长，可以长到二十多天，也就是说感染了二十多天才发病。这种长潜伏期的烈性传染病未发病时和正常人一样，并且还可以继续感染别人。李自成带到山海关前的部队，正是剩下的还未发病的那部分人，战斗力还在。这批人在山海关战死了一部分，逃回来的也陆续发病，于是李自成手下全是鼠疫病人，即便是痊愈的也非常虚弱。于是李自成一路退败，离开北京也连战连败，并且一路退一路把鼠疫传播开来，“凡贼所经地方皆大疫，不经者不疫”。各地留守的部队也染上鼠疫，于是李自成弃山西，弃西安，最后败死九宫山。他的无敌雄师就这样被鼠疫消灭了。
后人分析李闯王的败亡，奇谈怪论层出不穷，偏偏就忽略了这个瘟疫的问题。李自成以宋献策为军师，观天象占卜，可惜不会看显微镜。李闯王之败，怪只怪天时。
吴三桂引清兵入关，史书记载是冲冠一怒为红颜，是因为李自成霸占了陈圆圆。也有人说吴三桂是想借清兵灭流寇，然后用金银财宝把清兵哄回去。其实吴三桂自幼和清兵为敌，考虑问题自然不会这么天真。何况满清还有范文程、洪承畴等人，他这种把戏是不会蒙混过关的。
吴三桂的真实想法，是想把满清军队也引进疫区，让这场瘟疫帮他消灭李自成后，再消灭满清这个大敌。所以到
达北京之后，吴三桂并没有在疫区多作停留，而是率军猛追李自成。可是追了一半的时候，吴三桂的部下也开始发病
了。清军入关后，一部分随吴三桂追击李自成，此外还有很大一部分人马，就驻扎在北京。
当年顺治登基，满清眼看着南京那里建立小朝廷，渐渐成了气候，却没有南下攻打的打算，其原因就是因为人京以后染上瘟疫了。吴三桂的“绝户计”几乎成功了，可惜，还是天时。满清人关是因为天时，坐稳了还是因为天时。
历史记载，鼠疫在北京和华北的确流行到公元1644年9月，可是满、汉分治，满人和汉人没有杂居，接触的机会少，加上满人入京时天气已经开始热了，离开人体的细菌不容易存活，鼠疫便没有像大顺军那样大规模地在满人中传播，而只是小规模的传播就已经使清朝失去了南下的能力。
可是正和山西的情况一样，鼠疫在连续流行两年后，第三年不流行了。烈性传染病流行过程中一些无法解释的自然规律，甚至在今天，科学家们也只能说是天意。不仅公元1645年不流行，其后几年也只是小规模流行。此后开始风调雨顺，天气不再干燥了，于是大规模鼠疫就没有了。吴三桂的妙计终归敌不过天时。
而山海关前的景象，据史书记载， “暴骨盈野，三年收之未尽也”，何等的阴森恐怖。因瘟疫而死的尸体漫山遍野。由于数量多，再加上大家害怕被传染，没有人敢收尸，所以三年都没有收尽。鼠疫这个黑暗中看不见的手，在冥冥中影响了历史，改变了历史的走向。
